Nanocapsule-mediated sustained H2 release in the gut ameliorates metabolic dysfunction-associated fatty liver disease

納米膠囊介導(dǎo)的腸道持續(xù) H 2 釋放可改善代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝疾病

來源：Biomaterials 276 (2021) 121030

 

1. 摘要核心內(nèi)容

 

本研究開發(fā)了一種新型氨硼烷@中空介孔二氧化硅@PEG納米膠囊（AB@hMSN@PEG），通過封裝氨硼烷（AB）實(shí)現(xiàn)腸道靶向、酸響應(yīng)性緩釋氫氣。該納米膠囊的氫氣負(fù)載量相當(dāng)于3.9 L富氫水（HRW），顯著提升氫氣遞送效率。在飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）和db/db糖尿病小鼠模型中，口服納米膠囊：

 

減輕代謝功能障礙：降低體重增長（圖2A）、脂肪組織重量（圖2C）、空腹血糖（圖2H）及胰島素抵抗（圖2I-J）；

 

 

改善早期MAFLD：減少肝臟脂質(zhì)沉積（圖2E-G）、血漿膽固醇及肝損傷標(biāo)志物（ALT/AST）；

 

調(diào)節(jié)腸道菌群：增加益生菌Akkermansia muciniphila豐度（圖4F），并通過菌群依賴與非依賴雙通路改善糖脂代謝。

 

 

2. 研究目的

 

解決當(dāng)前氫氣療法劑量低、持續(xù)時(shí)間短的瓶頸問題：

 

克服富氫水（HRW）遞送效率低（1.6 mg H?/L）的局限；

 

開發(fā)安全高效的高劑量氫氣遞送系統(tǒng)，驗(yàn)證其對MAFLD、肥胖及糖尿病的治療潛力。

 

3. 研究思路

 

材料設(shè)計(jì)→遞送驗(yàn)證→動(dòng)物療效→機(jī)制解析：

 

納米膠囊合成：

 

中空介孔二氧化硅（hMSN）負(fù)載氨硼烷（AB），PEG包覆防泄漏（Scheme 1）；

 

 

酸響應(yīng)釋放：胃酸環(huán)境（pH 1.2）觸發(fā)AB水解產(chǎn)氫（圖1F）。

 

遞送效率驗(yàn)證：

 

體外釋放：Unisense電極實(shí)時(shí)監(jiān)測H?釋放動(dòng)力學(xué)（圖1F）；

 

體內(nèi)分布：微電極動(dòng)態(tài)檢測肝臟H?濃度（圖1G），氣相色譜分析血H?（圖1H）。

 

動(dòng)物模型驗(yàn)證：

 

DIO模型：高脂飲食（HFD）C57BL/6N小鼠，口服納米膠囊16周（圖2）；

 

db/db模型：遺傳性肥胖糖尿病小鼠，評估降糖減脂效果（圖3）。

 

 

機(jī)制探索：

 

腸道菌群測序：分析Akkermansia等關(guān)鍵菌群變化（圖4）；

 

抗生素干預(yù)：區(qū)分菌群依賴（糖代謝）與非依賴（脂代謝）通路（圖5）；

 

 

肝臟轉(zhuǎn)錄組：篩選脂肪酸代謝相關(guān)基因（圖6）。

 

4. 關(guān)鍵數(shù)據(jù)及研究意義

（1）納米膠囊高效遞送氫氣（圖1）

 

數(shù)據(jù)：

 

AB@hMSN@PEG在pH 1.2下持續(xù)釋氫>90分鐘（圖1F）；

 

口服后肝臟H?濃度峰值達(dá)34 μM（HRW僅6.7 μM），持續(xù)時(shí)間延長5倍（圖1G）。

 

意義：首次實(shí)現(xiàn)腸道靶向緩釋高劑量H?，突破HRW遞送瓶頸。

 

（2）顯著改善代謝指標(biāo)（圖2-3）

 

數(shù)據(jù)：

 

DIO小鼠體重增長減少36.8%（圖2A），肝臟脂質(zhì)降低40%（圖2G）；

 

db/db小鼠空腹血糖下降50%（圖3G），胰島素水平降低（圖3I）。

 

意義：證實(shí)高劑量H?的量效關(guān)系，療效優(yōu)于臨床藥物二甲雙胍（同等降糖效果）。

 

（3）腸道菌群重塑（圖4）

 

數(shù)據(jù)：納米膠囊逆轉(zhuǎn)HFD誘導(dǎo)的Akkermansia muciniphila減少（圖4F），該菌含氫化酶可代謝利用H?。

 

意義：揭示H?→益生菌增殖→糖代謝改善新通路（圖5G-I）。

 

（4）肝臟代謝重編程（圖6）

 

數(shù)據(jù)：轉(zhuǎn)錄組顯示脂肪酸氧化基因（如CPT1A）上調(diào)，脂合成基因（如SREBP1）下調(diào)（圖6F）。

 

意義：發(fā)現(xiàn)菌群非依賴通路——H?直接調(diào)控肝臟脂代謝基因，獨(dú)立改善MAFLD。

 

5. 核心結(jié)論

 

材料創(chuàng)新性：AB@hMSN@PEG實(shí)現(xiàn)口服高劑量H?緩釋，遞送效率為HRW的5倍。

 

治療有效性：顯著改善肥胖、糖尿病及早期MAFLD，且無肝腎毒性（補(bǔ)充圖4J）。

 

雙機(jī)制協(xié)同：

 

菌群依賴通路：H?增殖Akkermansia，改善糖代謝（抗生素可阻斷）；

 

直接作用通路：H?重編程肝臟脂代謝基因，獨(dú)立改善脂沉積。

 

臨床潛力：納米膠囊安全（副產(chǎn)物無毒）、成本低，為MAFLD提供新型治療策略。

 

6. 丹麥Unisense電極的研究意義

 

技術(shù)原理與優(yōu)勢：

 

針型微電極（H?-MRCh）：直徑100 μm，可植入組織實(shí)時(shí)監(jiān)測H?濃度（方法2.6）；

 

高時(shí)空分辨率：秒級響應(yīng)，動(dòng)態(tài)捕捉局部H?釋放動(dòng)力學(xué)（圖1G）。

 

關(guān)鍵科學(xué)貢獻(xiàn)：

 

定量納米膠囊遞送效率：

 

Unisense數(shù)據(jù)直接對比HRW與納米膠囊的肝臟H?濃度-時(shí)間曲線（圖1G），揭示：

 

峰值濃度：納米膠囊（34 μM） vs. HRW（6.7 μM）；

 

持續(xù)時(shí)間：納米膠囊（>90 min） vs. HRW（<15 min）；

 

總暴露量（AUC）：納米膠囊為HRW的5.1倍。

 

驗(yàn)證酸響應(yīng)釋放特性：

 

體外pH 1.2模擬胃酸環(huán)境，電極實(shí)時(shí)記錄H?爆發(fā)式釋放（圖1F），支持"腸道靶向"設(shè)計(jì)。

 

關(guān)聯(lián)材料性能與療效：

 

高劑量長時(shí)程的H?暴露（圖1G-H）與顯著代謝改善（圖2-3）形成量效關(guān)系，為"高劑量H?增效"假說提供實(shí)證。

 

領(lǐng)域突破性價(jià)值：

 

解決傳統(tǒng)檢測法（氣相色譜）的低時(shí)空分辨率缺陷，首次實(shí)現(xiàn)活體器官H?藥代動(dòng)力學(xué)動(dòng)態(tài)追蹤；

 

為納米藥物遞送系統(tǒng)評價(jià)提供原位實(shí)時(shí)監(jiān)測方法論，推動(dòng)氫氣治療向精準(zhǔn)化發(fā)展。