Malaria parasite infection compromises colonization resistance to an enteric pathogen by reducing gastric acidity

瘧疾寄生蟲感染通過降低胃酸度來降低對腸道病原體的定植抵抗力

來源：Walker et al., Sci. Adv. 2021; 7 : eabd6232 30 June 2021

 

1. 摘要核心內容

 

本研究揭示瘧原蟲（Plasmodium yoelii）感染通過誘導胃酸減少（低氯hydria），削弱宿主對腸道病原體Salmonella Typhimurium（S. Typhimurium）的定植抵抗力。關鍵發現：

 

胃酸屏障破壞：瘧原蟲感染小鼠胃pH從2.46升至4.02（圖3B），顯著提升S. Typhimurium在胃中的存活率（圖3A）。

 

 

炎癥信號驅動：瘧原蟲感染上調胃組織TNF-α表達（圖4F），阻斷TNF-α信號可恢復胃酸水平及定植抵抗力（圖5B-C）。

 

 

 

機制驗證：

 

組胺H2受體激動劑（Dimaprit）刺激胃酸分泌，逆轉瘧疾相關的S. Typhimurium定植增加（圖3C-E）；

 

質子泵抑制劑（Omeprazole）模擬瘧疾效應，升高胃pH并促進病原體定植（圖3F-H）。

 

2. 研究目的

 

探究瘧疾患者易并發非傷寒沙門氏菌血癥（NTS）的機制，聚焦瘧原蟲感染如何破壞腸道定植抵抗力，重點關注胃酸屏障的作用。

3. 研究思路

 

表型觀察→機制排除→核心靶點驗證→臨床關聯：

 

表型確認：

 

瘧原蟲感染（6 dpp）顯著提升S. Typhimurium在盲腸和結腸的定植量（10-100倍），且與病原體毒力無關（圖1B-C）。

 

排除次要機制：

 

硝酸鹽呼吸（napA narZ cyxA突變體）和氧氣呼吸（cydA突變體）非主要因素（圖1D-G）；

 

病原體在腸道內復制速率未增加（圖2A-B）。

 

鎖定胃酸屏障：

 

瘧疾感染導致胃pH升高（圖3B），S. Typhimurium胃存活率與pH負相關（圖3A）；

 

胃酸刺激（Dimaprit）或抑制（Omeprazole）直接調控定植水平（圖3C-H）。

 

信號通路解析：

 

TNF-α信號介導胃酸分泌抑制（圖4F，圖5A）；

 

TNF-α抗體阻斷恢復胃酸及定植抵抗力（圖5B-C）。

 

4. 關鍵數據及研究意義

（1）瘧疾削弱胃酸屏障（圖3）

 

數據：

 

胃pH↑63%（2.46→4.02，圖3B）；

 

S. Typhimurium在pH>3.5時存活率↑（圖3A）。

 

意義：首次證實瘧疾通過低氯hydria突破上消化道防御，為"瘧疾-NTS共感染"提供機制解釋。

 

（2）炎癥信號TNF-α的核心作用（圖4-5）

 

數據：

 

胃組織TnfmRNA↑2.5倍（圖4F），血漿TNF-α↑（圖5A）；

 

TNF-α抗體處理恢復胃pH至正常水平（圖5B），并消除S. Typhimurium定植優勢（圖5C）。

 

意義：闡明TNF-α→胃酸分泌抑制→病原體存活↑的因果鏈條，提示抗炎策略可輔助防治共感染。

 

（3）胃酸調控的分子基礎（圖4）

 

數據：

 

促胃酸激素Gast↓75%，抑胃酸激素Sst↑90%（圖4A-B）；

 

質子泵亞基Atp4bmRNA↓50%（圖4D），但壁細胞數量未變（圖4E）。

 

意義：揭示瘧疾通過轉錄重編程抑制胃酸分泌，而非細胞損耗。

 

5. 核心結論

 

胃酸屏障是定植抵抗力的關鍵：瘧疾誘導的低氯hydria直接提升S. Typhimurium胃存活率，突破腸道定植第一道防線。

 

TNF-α是核心調控因子：

 

瘧疾激活TNF-α信號→抑制胃酸分泌基因（Gast↓, Sst↑, Atp4b↓）→胃pH↑；

 

阻斷TNF-α可逆轉此過程，且不影響瘧原蟲清除（圖5E）。

 

臨床啟示：

 

解釋瘧疾流行區NTS感染高發原因；

 

提示胃酸保護劑（如H2受體激動劑）或抗TNF-α療法可作為輔助治療。

 

6. 丹麥Unisense電極的研究意義

 

技術原理與優勢：

 

微型pH電極（PH-N型）：直接插入胃腔實時檢測pH（方法部分）；

 

高精度動態監測：避免離體檢測誤差，實現活體原位測量（圖3B, F）。

 

關鍵科學貢獻：

 

定量瘧疾胃酸損傷：

 

Unisense數據直接顯示：瘧疾感染組胃pH中位數4.02 vs. 對照組2.46（圖3B），為"低氯hydria假說"提供原位實證。

 

驗證藥物干預效果：

 

Dimaprit處理使感染組胃pH從4.02降至2.5（圖3C）；

 

Omeprazole處理使對照組胃pH從2.46升至4.0（圖3F），確立胃酸與定植抵抗力的量效關系。

 

揭示時間動態：

 

低氯hydria始于感染后6天（dpp），與定植抵抗力喪失同步（圖1A-C），提示胃酸屏障的時效性。

 

領域突破性價值：

 

解決傳統終點法（如胃內容物pH試紙）的空間異質性問題，實現活體器官連續pH追蹤；

 

為胃腸道防御研究提供高時空分辨率工具，推動感染免疫學向動態化發展。