Is Hydrogen Sulfide a Concern During Treatment of Lung Adenocarcinoma With Ammonium Tetrathiomolybdate?

使用四硫代鉬酸銨治療肺腺癌期間是否需要考慮硫化氫

來源：Frontiers in Oncology  February 2020 | Volume 10 | Article 234

 

1. 論文摘要核心內容

 

研究發現 ATTM 在肺腺癌治療中存在雙重作用：

 

抗癌作用：高濃度 ATTM（≥250 μM）通過銅螯合抑制腫瘤生長（圖 1A）。

 

促癌風險：低濃度 ATTM（60–125 μM）釋放硫化氫（H?S），通過 YTHDF1 依賴的 PRPF6 m6A 甲基化 促進腫瘤增殖、侵襲和轉移（圖 1A, 6G-J）。

 

關鍵機制：

 

H?S 上調 m6A 甲基轉移酶（METTL3/14），下調去甲基化酶（FTO），增加 m6A RNA 修飾（圖 2A, 6F）。

 

m6A 閱讀蛋白 YTHDF1 識別 PRPF6 mRNA，促進其翻譯，驅動腫瘤生長（圖 4-5）。

 

 

解決方案：鋅劑（Zn(OAc)?）可清除 H?S，逆轉 ATTM 的促癌效應（圖 7-8）。

 

 

2. 研究目的

 

探究 ATTM 治療肺腺癌時 H?S 釋放的副作用，驗證以下假說：

 

低濃度 ATTM 釋放的 H?S 通過 m6A 甲基化通路促進肺腺癌進展，需開發策略克服此副作用。

 

3. 研究思路

 

1.濃度效應驗證：

 

測試 ATTM 不同濃度對 LUAD 細胞（A549、HCC827、PC9）生長的影響（圖 1A）。

 

對比無 H?S 釋放的銅螯合劑 TETA（圖 1B）。

2.m6A 甲基化機制：

 

檢測 ATTM 對 m6A RNA 修飾水平的影響（圖 2A）。

 

分析 TCGA 數據庫及患者樣本中 m6A 相關蛋白（METTL3/14、FTO、YTHDF1）的表達（圖 2D, 3A, 4A）。

 

敲低 METTL3 或 YTHDF1，驗證其對翻譯起始因子（eIFs）和 PRPF6 的調控（圖 3E, 4D-E）。

3.H?S 作用驗證：

 

測量 ATTM 誘導的細胞內 H?S（熒光探針 WSP-5，圖 6A）。

 

外源 H?S（Na?S）模擬 ATTM 效應（圖 6F-J）。

4.清除 H?S 的策略：

 

篩選高效 H?S 清除劑（Unisense 電極監測，圖 7A）。

 

鋅劑（Zn(OAc)?）逆轉 ATTM 促癌作用（圖 8）。

 

4. 關鍵數據及研究意義

(1) ATTM 的雙重濃度效應（圖 1）

 

數據：低濃度 ATTM（60–125 μM）促進 LUAD 細胞增殖（CCK-8/EdU 檢測），高濃度（≥250 μM）抑制生長。

 

意義：首次揭示 ATTM 在肺腺癌中的促癌風險，強調臨床劑量需謹慎設計。

 

(2) m6A 甲基化通路激活（圖 2-5）

 

數據：

 

TCGA 分析：LUAD 組織中 METTL3/14、YTHDF1 上調，FTO 下調（圖 2D, 3A, 4A）。

 

ATTM 處理：升高 m6A RNA 水平（圖 2A），上調 METTL3/14/YTHDF1，抑制 FTO（圖 3B-D, 4C）。

 

YTHDF1 敲低：抑制 PRPF6 表達及細胞生長（圖 4D-E, 5C）。

 

意義：確立 H?S→m6A→YTHDF1-PRPF6 軸為促癌核心通路。

 

(3) H?S 的核心作用（圖 6）

 

數據：

 

ATTM 增加細胞內 H?S（熒光成像，圖 6A）及 H?S 合成酶（CBS/MPST）表達（圖 6C-E）。

 

外源 H?S（Na?S）模擬 ATTM 效應：升高 m6A、促進增殖/侵襲（圖 6F-J）。

 

意義：H?S 是 ATTM 促癌效應的直接執行者。

 

(4) Unisense 電極的突破性應用（圖 7-8）

 

數據：

 

清除劑篩選：Unisense 電極（Tueager 1 型）實時監測顯示 Zn(OAc)? 和 CuSO? 高效清除 H?S（圖 7A）。

 

鋅劑逆轉效應：Zn(OAc)? 持續清除 H?S（6 小時監測，圖 8A），阻斷 ATTM 的促增殖（圖 8B）、促 m6A 甲基化（圖 8C）作用。

 

技術意義：

 

高靈敏度：實時檢測微摩爾級 H?S 動態，解決瞬時氣體分子監測難題。

 

藥理價值：為鋅劑聯合 ATTM 的臨床方案提供直接依據。

 

5. 研究結論

 

1.雙重風險：低濃度 ATTM 通過釋放 H?S 激活 m6A-YTHDF1-PRPF6 軸，促進肺腺癌進展。

2.解決方案：鋅劑（Zn(OAc)?）可清除 H?S，消除 ATTM 副作用（圖 8）。

3.臨床啟示：ATTM 用于肺腺癌治療時需嚴格監控劑量，并考慮聯用鋅劑。

 

6. Unisense 電極數據的深層意義

(1) 方法學創新

 

技術優勢：

 

實時監測 H?S 釋放動力學（圖 7A），精度達微摩爾級，克服傳統熒光探針的瞬時性局限。

 

直接量化清除劑（Zn2?/Cu2?）效率，為藥理研究提供動態數據支持。

 

關鍵實驗：

 

證實 Zn(OAc)? 可持續清除 ATTM 釋放的 H?S（6 小時持續監測，圖 8A）。

 

排除 Fe3?/VitB12 作為有效清除劑的可能性（圖 7A）。

 

(2) 科學價值

 

機制驗證：明確 H?S 是 ATTM 副作用的必需介質（清除 H?S 逆轉所有促癌效應）。

 

轉化意義：

 

鋅劑聯合方案可提升 ATTM 治療安全性。

 

為其他 H?S 相關藥物（如 H?S 供體型抗炎藥）的安全性評估提供技術范式。

 

7. 核心圖示

 

ATTM 促癌機制：

 

[低濃度 ATTM] → [釋放 H?S] → [↑METTL3/14, ↓FTO] → [m6A 修飾 PRPF6 mRNA] → [YTHDF1 識別] → [翻譯 PRPF6] → [腫瘤增殖/侵襲]

 

解決方案：Zn(OAc)? 清除 H?S，阻斷該通路。

 

研究啟示：

 

Unisense 電極技術通過 高精度、實時氣體監測，解決了 H?S 在藥理學研究中的檢測瓶頸，為靶向氣體信號分子的癌癥治療策略提供了方法論基石。未來可拓展至其他氣體遞質（如 NO、CO）在腫瘤微環境中的動態研究。