Iron overload alters the energy metabolism in patients with myelodysplastic syndromes: results from the multicenter FISM BIOFER study

鐵過(guò)載改變骨髓增生異常綜合征患者的能量代謝：多中心 FISM BIOFER 研究結(jié)果

來(lái)源：Scientific Reports | (2020) 10:9156

 

1. 論文摘要核心內(nèi)容

 

本研究通過(guò)分析單核細(xì)胞（MNCs）的能量代謝，揭示了鐵過(guò)載在MDS病理中的作用：

 

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：MDS患者的MNCs存在能量危機(jī)（ATP/AMP比值顯著降低），源于線粒體氧化磷酸化（OxPhos）效率下降（P/O比值降低）和乳酸發(fā)酵增強(qiáng)（圖1-3）。

 

 

 

 

鐵過(guò)載效應(yīng)：鐵積累導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化（MDA升高，圖4）和氧化應(yīng)激，進(jìn)一步損傷線粒體功能。

 

 

干預(yù)效果：體外鐵螯合劑（地拉羅司DFX/去鐵胺DFO）處理可部分恢復(fù)MDS細(xì)胞的能量平衡（提升ATP/AMP比，圖5A），降低氧化應(yīng)激（圖5E），并改善OxPhos效率（圖5B-C）。

 

 

核心結(jié)論：鐵過(guò)載是MDS能量代謝紊亂的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，鐵螯合劑可能通過(guò)減輕氧化損傷恢復(fù)代謝功能。

 

2. 研究目的

 

1.明確MDS患者M(jìn)NCs的能量代謝特征（ATP合成、氧消耗、糖酵解）。

2.探究鐵過(guò)載對(duì)線粒體功能（OxPhos效率）和氧化應(yīng)激的影響。

3.評(píng)估鐵螯合劑對(duì)MDS細(xì)胞代謝異常的修復(fù)作用。

 

3. 研究思路

 

1.樣本分組：

 

MDS組：38例伴鐵過(guò)載患者（表1）。

 

對(duì)照組：79例健康人，分年輕（8-20歲）、成人（21-60歲）、老年（61-86歲）三組。

2.代謝參數(shù)檢測(cè)：

 

能量狀態(tài)：ATP/AMP比值（圖1）。

 

線粒體功能：氧消耗量、ATP合成量、P/O比值（OxPhos效率）（圖2）。

 

糖酵解：乳酸脫氫酶（LDH）活性（圖3）。

 

氧化應(yīng)激：丙二醛（MDA）水平（脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志）（圖4）。

3.干預(yù)實(shí)驗(yàn)：

 

MNCs體外經(jīng)DFX/DFO處理24小時(shí)，重復(fù)上述檢測(cè)（圖5）。

4.數(shù)據(jù)分析：

 

對(duì)比MDS與各年齡對(duì)照組差異，評(píng)估鐵螯合劑效果（ANOVA統(tǒng)計(jì)）。

 

4. 關(guān)鍵數(shù)據(jù)及研究意義

(1) 能量危機(jī)（圖1）

 

 

數(shù)據(jù)：ATP/AMP比值在老年對(duì)照組（1.3±0.1）顯著低于年輕組（3.3±0.2），而MDS患者進(jìn)一步降至0.2±0.03。

 

意義：證實(shí)MDS存在嚴(yán)重能量短缺，且與年齡相關(guān)的代謝衰退疊加。

 

(2) 線粒體功能障礙（圖2）

 

 

數(shù)據(jù)：

 

氧消耗：MDS細(xì)胞對(duì)丙酮酸/蘋果酸（P/M）的氧耗（15.3±0.7 nmol/min/mg）高于年輕對(duì)照組（10.3±0.7），但ATP合成反而更低（16.6±1.8 vs 28.5±2.7 nmol/min/mg）。

 

P/O比值：MDS的P/M途徑P/O比（1.04±0.06）顯著低于年輕組（2.6±0.1），提示OxPhos解偶聯(lián)。

 

意義：揭示MDS線粒體“無(wú)效呼吸”——耗氧增加但ATP產(chǎn)出減少，效率低下。

 

(3) 糖酵解代償增強(qiáng)（圖3）

 

 

數(shù)據(jù)：MDS的LDH活性（337±9.6 mU/mg）顯著高于年輕對(duì)照組（188.5±8.7），甚至高于老年組（281.7±13.4）。

 

意義：細(xì)胞通過(guò)增強(qiáng)乳酸發(fā)酵補(bǔ)償能量缺口，符合“Warburg效應(yīng)”。

 

(4) 鐵過(guò)載驅(qū)動(dòng)氧化損傷（圖4）

 

 

數(shù)據(jù)：MDS的MDA水平（13.9±1 μM/mg）遠(yuǎn)高于老年對(duì)照組（9.3±0.6），且與血清鐵蛋白正相關(guān)（r=0.8）。

 

意義：鐵通過(guò)Fenton反應(yīng)促ROS生成，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，直接損傷線粒體。

 

(5) 鐵螯合劑修復(fù)作用（圖5）

 

 

數(shù)據(jù)：

 

ATP/AMP比：DFX使MDS組從0.12±0.01升至0.33±0.02（p<0.0001）。

 

P/O比值：DFX處理提升MDS的P/M途徑P/O比（1.04→1.74）。

 

氧化應(yīng)激：DFX降低MDS的MDA（12.3→8.7 μM/mg）。

 

意義：鐵螯合劑通過(guò)移除過(guò)量鐵，減輕氧化損傷并部分恢復(fù)線粒體功能。

 

5. 結(jié)論

 

1.MDS能量代謝特征：ATP合成不足、OxPhos效率低下、糖酵解代償增強(qiáng)、氧化應(yīng)激加劇。

2.鐵過(guò)載的核心作用：鐵積累通過(guò)促ROS生成，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和線粒體損傷，放大能量危機(jī)。

3.治療啟示：鐵螯合劑可部分逆轉(zhuǎn)代謝缺陷，支持其臨床用于改善MDS患者生存質(zhì)量。

 

6. 丹麥Unisense電極的科學(xué)價(jià)值

(1) 技術(shù)應(yīng)用場(chǎng)景

 

 

動(dòng)態(tài)氧耗監(jiān)測(cè)：

 

使用Unisense微呼吸系統(tǒng)（方法2.1.2）實(shí)時(shí)測(cè)量MNCs的氧消耗（圖2A），靈敏度達(dá)nmol O?/min/mg級(jí)。

 

功能機(jī)制解析：

 

同步檢測(cè)底物（如P/M、琥珀酸）刺激下的呼吸速率，結(jié)合ATP合成量計(jì)算P/O比值（OxPhos效率金標(biāo)準(zhǔn)）。

 

(2) 核心研究意義

 

 

揭示“無(wú)效呼吸”機(jī)制：

 

Unisense數(shù)據(jù)明確顯示MDS細(xì)胞氧耗增加但ATP合成減少（圖2A-B），直接證明線粒體解偶聯(lián)，為鐵過(guò)載的毒性效應(yīng)提供關(guān)鍵證據(jù)。

 

量化治療響應(yīng)：

 

鐵螯合劑處理后氧消耗下降而ATP合成上升（圖5B-C），證實(shí)代謝功能改善，為治療機(jī)制提供實(shí)證。

 

高靈敏度優(yōu)勢(shì)：

 

可檢測(cè)老年對(duì)照組（61-86歲）的細(xì)微代謝衰退（氧耗↑18.9 vs 年輕組10.3），凸顯衰老與MDS的疊加效應(yīng)。

 

(3) 技術(shù)不可替代性

 

 

實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)性：傳統(tǒng)終點(diǎn)法無(wú)法捕捉呼吸動(dòng)態(tài)變化，Unisense的毫秒級(jí)響應(yīng)揭示代謝瞬態(tài)特征。

 

樣本友好性：僅需10?細(xì)胞（方法節(jié)），適用于臨床稀缺樣本（如MDS患者血樣）。

 

跨尺度關(guān)聯(lián)：氧耗數(shù)據(jù)與ATP合成、脂質(zhì)過(guò)氧化（MDA）形成多維度證據(jù)鏈，全面解析鐵過(guò)載病理機(jī)制。

 

總結(jié)

 

本研究通過(guò)Unisense電極的高精度氧監(jiān)測(cè)，結(jié)合代謝組學(xué)分析，首次闡明：

 

1.鐵過(guò)載是MDS能量代謝紊亂的核心驅(qū)動(dòng)力：通過(guò)促ROS生成損傷線粒體，導(dǎo)致OxPhos效率下降。

2.鐵螯合劑的修復(fù)機(jī)制：移除游離鐵減輕氧化應(yīng)激，部分恢復(fù)線粒體功能。

3.Unisense電極的核心貢獻(xiàn)：

 

動(dòng)態(tài)量化“無(wú)效呼吸”現(xiàn)象，為鐵毒性提供直接證據(jù)；

 

精準(zhǔn)評(píng)估治療響應(yīng)，推動(dòng)鐵螯合劑臨床轉(zhuǎn)化；

 

高靈敏度揭示衰老與MDS的代謝交互作用，拓展疾病機(jī)制認(rèn)知。

 

該研究為MDS的代謝靶向治療提供了新視角，Unisense技術(shù)在此過(guò)程中發(fā)揮了不可替代的機(jī)制解碼作用。