Antitumor effects of Endostar (rh-endostatin) combined with gemcitabine in different administration sequences to treat Lewis lung carcinoma

恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素）聯(lián)合吉西他濱不同給藥順序治療Lewis肺癌的抗腫瘤效果

來(lái)源：Cancer Management and Research, volume 11, 2019, pages 3469-3479

《癌癥管理與研究》，第11卷，2019年，頁(yè)碼3469-3479

 

摘要

本研究探討了重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）與吉西他濱不同給藥順序?qū)ewis肺癌小鼠模型的抗腫瘤效果。研究發(fā)現(xiàn)恩度能夠降低VEGF表達(dá)、改善腫瘤缺氧并影響細(xì)胞周期分布。同時(shí)給藥方案顯示出最佳的腫瘤抑制效果，具有最低的FDG攝取、改善的氧分壓、降低的VEGF表達(dá)和增加的周細(xì)胞覆蓋。細(xì)胞周期分析表明，吉西他濱治療后細(xì)胞停滯在S期，而恩度治療后出現(xiàn)G0/G1期阻滯。

 

研究目的

明確恩度與吉西他濱聯(lián)合治療的最佳給藥順序，探討其抗腫瘤機(jī)制，包括對(duì)腫瘤血管正常化、缺氧微環(huán)境和細(xì)胞周期的影響。

 

研究思路

建立Lewis肺癌小鼠移植瘤模型，設(shè)置不同給藥順序的實(shí)驗(yàn)組：?jiǎn)为?dú)恩度、單獨(dú)吉西他濱、恩度先給（ES/GEM）、吉西他濱先給（GEM/ES）以及兩藥同時(shí)給（ES+GEM）。通過(guò)多種技術(shù)手段評(píng)估治療效果，包括腫瘤體積和重量測(cè)量、氧分壓檢測(cè)、18F-FDG PET/CT成像、細(xì)胞周期分析以及VEGF和α-SMA的免疫組化檢測(cè)。

 

測(cè)量的數(shù)據(jù)及研究意義

1 腫瘤體積和重量數(shù)據(jù)來(lái)自圖2和表1。ES+GEM組腫瘤體積（1758.67 mm3）和重量（1.91 g）均最小，表明同時(shí)給藥具有最顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。

 

 

2 腫瘤氧合數(shù)據(jù)來(lái)自圖3。ES+GEM組在各時(shí)間點(diǎn)氧分壓均最高，表明同時(shí)給藥最佳改善腫瘤缺氧微環(huán)境。

 

3 18F-FDG PET/CT成像數(shù)據(jù)來(lái)自圖4。ES+GEM組SUVmax值最低（1.73±0.12），表明腫瘤代謝活性最低，治療效果最佳。

 

4 細(xì)胞周期數(shù)據(jù)來(lái)自圖5。ES+GEM組G0/G1期比例最高（59.16%），表明兩藥協(xié)同作用導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。

 

5 VEGF表達(dá)數(shù)據(jù)來(lái)自圖6。ES+GEM組VEGF陽(yáng)性率最低（27.18%），表明同時(shí)給藥最強(qiáng)抑制血管生成。

 

6 α-SMA表達(dá)數(shù)據(jù)來(lái)自圖7。ES+GEM組α-SMA陽(yáng)性血管數(shù)最多（10.33個(gè)/mm2），表明血管成熟度和正常化程度最高。

 

 

結(jié)論

恩度與吉西他濱同時(shí)給藥方案抗腫瘤效果最顯著，能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，改善腫瘤缺氧微環(huán)境，下調(diào)VEGF表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管正常化，并通過(guò)協(xié)同作用影響腫瘤細(xì)胞周期分布。這種聯(lián)合治療方案為臨床優(yōu)化抗血管生成藥物與化療藥物的聯(lián)合使用策略提供了重要實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

 

使用丹麥Unisense電極測(cè)量數(shù)據(jù)的研究意義

使用丹麥Unisense氧微電極測(cè)量的腫瘤組織氧分壓數(shù)據(jù)具有重要研究意義。這些數(shù)據(jù)直接證實(shí)了恩度能夠改善腫瘤缺氧微環(huán)境，特別是在聯(lián)合用藥情況下。測(cè)量結(jié)果顯示ES+GEM組在治療第5天（37.33 mmHg）、第10天（33.81 mmHg）和第15天（27.35 mmHg）的氧分壓均顯著高于其他各組，表明同時(shí)給藥能夠最有效地提高腫瘤組織氧合水平。這種缺氧改善的意義在于：首先，腫瘤缺氧是導(dǎo)致化療抵抗的重要原因，改善缺氧可以提高吉西他濱等化療藥物的療效；其次，氧分壓的升高反映了腫瘤血管正常化的程度，說(shuō)明恩度通過(guò)促進(jìn)血管成熟和功能正常化，改善了腫瘤微環(huán)境；最后，這種缺氧改善的持續(xù)性（從第5天持續(xù)到第15天）為確定聯(lián)合治療的最佳時(shí)間窗口提供了重要參考，提示同時(shí)給藥可以產(chǎn)生持久的血管正常化效應(yīng)，從而增強(qiáng)抗腫瘤效果。